Commentaire Ose Immuno 18/03/2025

Lionel Labourdette, PhD

Lusvertikimab (OSE-127) : trouver sa place...

Abivax a organisé hier un webinaire avec un leader d'opinion américain pour faire le point sur l'offre thérapeutique dans le domaine de la rectocolite hémorragique et évoquer les résultats d'obefazimod (actuellement en phase III) dans cette indication. Abivax a présenté diverses données sur son candidat lors du récent congrès ECCO (European Chron’s and Colitis Organisation). Disposer d'un regard alternatif sur une sphère thérapeutique est en effet précieux pour évaluer et positionner les divers candidats.

Ce congrès ECCO fut l’occasion pour Ose Immuno de présenter des données complémentaires de la phase II Cotikis de lusvertikimab dans la rectocolite hémorragique. Après la communication du 24 juillet dernier des résultats clés de la phase d’induction (repris dans un second communiqué en novembre), nous attendions surtout des éléments sur la période de maintenance (traitement dans la durée de patients répondeurs à la phase d’induction). Malheureusement, aucune information n’a été rendue publique sur ce point clé durant le congrès. Au cours du webinaire organisé le 6-03 avec des leaders d’opinion, le management d'Ose Immuno a indiqué que le dernier patient avait été vu fin janvier et que les données de la période de maintenance seront présentées à un prochain congrès scientifique (sans précision de date).

Plusieurs questions surgissent logiquement suite à la publication de ces données et quant à la suite qui sera donnée à ce programme :

• Quelles études cliniques seront-elles nécessaires pour aller jusqu’à l’enregistrement ?

• Quelle configuration anticiper : partenariat, financement autonome ?

• Quid du positionnement de Lusvertikimab dans l’écosystème des traitements existants ou en développement ?

Un programme clinique de phase III qui sera nécessairement très lourd

La phase II visait notamment à définir une dose efficace et bien tolérée. 2 bras avaient été définis (450 et 850 mg). En toute objectivité, cette étude n’apporte pas d’éclairage sur ce point, la dose 450 mg ayant connu un souci de futilité lors de l’analyse intermédiaire et la dose 850 mg apportant in fine, après 10 semaines d’induction, un bénéfice thérapeutique inférieur à celui observé dans le bras 450mg. Le produit montre néanmoins un bénéfice thérapeutique, un point très positif. Cela dit, la société ne pourra s’affranchir dans le futur du test de plusieurs doses pour définir celle qui sera la plus satisfaisante en termes de sécurité et d’efficacité. A cela s’ajoutera probablement une segmentation des patients, l’étude Cotikis ayant mis en évidence une sous-population de patients qui seraient mieux répondeurs. Le programme clinique de phase IIb/III s’annonce donc très chargé et sera de toute évidence long et très coûteux.

Un coût important qui rend quasi-indispensable l’adossement à un laboratoire

Si la société dispose à ce jour d’une trésorerie très solide (la dernière publication au 30-06-2024 faisait état de 80 MEUR), les 24 mois à venir vont voir s’envoler les frais de développement clinique. Un programme de phase III dans la rectocolite hémorragique nécessitera un nombre très élevé de patients (> 1000), l’implication d’un nombre très important de sites d’inclusion, en Europe mais également en Amérique du Nord (à titre de comparaison la phase III d’Abivax prévoit près de 1200 patients recrutés dans plus de 550 centres répartis dans 35 pays). Ce sera le prix à payer pour assurer une bonne dynamique de recrutement et limiter le risque important de dérapage du calendrier de développement mais également pour disposer de données robustes sur le plan statistique. Une estimation de 250 MEUR nous semble tout à fait réaliste pour ce futur programme de phase III. Sauf à procéder à une levée de fonds significative (au moins 200 MEUR), Ose ne pourra assurer l’intégralité du programme de phase III. Il est impératif d’éviter la débâcle boursière qu’a connu par exemple Inventiva qui a lancé sa phase III de lanifibranor dans la NASH/MASH sans avoir sécurisé le cash nécessaire. Signer un partenariat est donc vital pour Ose Immuno. Une alternative serait de négocier un financement obligataire comme l’a fait Genfit en 2017 (180 MEUR) pour financer sa phase III dans la NASH. Enfin, une cession partielle des droits futurs (certificat de royalties/ Royalty financing) pourrait être envisagée mais à un niveau faiblement valorisé à ce stade de développement.

Une concurrence indéniable dans un univers qui se densifie rapidement

Les pathologies inflammatoires intestinales sont au cœur des enjeux de la pharma/biotech. La hausse inquiétante de l’incidence, soulignée durant le webinaire d'Ose Immuno par le Pr. Peyrin-Biroulet, rend indispensable une diversification de l’offre thérapeutique, certains patients étant non-répondeurs aux traitements « conventionnels » ou le devenant en raison du développement d’une résistance à la biothérapie (« anti-drug antibodies »). Le congrès ECCO fut l’occasion pour certains laboratoires de présenter des données sur des candidats prometteurs dont Sanofi/Teva avec leur Duvakitug. Johnson & Johnson a de surcroit publié la semaine passée des données positives de Phase II d’Icotrokinra, un candidat licencié à Protagonist Therapeutics.

Lusvertikimab doit donc trouver sa place dans un marché qui devient très concurrentiel.

Les graphes ci-après donnent un aperçu des résultats obtenus par des traitements concurrents (approuvés ou en développement). Ils permettent de hiérarchiser la performance des produits. Les données sont issues d’études cliniques réalisées indépendamment par les laboratoires. Une grande partie des éléments proviennent d’une présentation d’une société concurrente (Abivax). Ces études ne sont donc pas sensu stricto comparables mais donnent une idée assez objective de la performance relative des produits ou candidats.

Période d’induction :

Source : Biomed Impact

Les données corrigées de l’effet placebo mettent en évidence une supériorité de Rinvoq (Abbvie) après la phase d’induction. Cela dit, le classement est totalement chamboulé après la phase de maintenance (traitement pendant 48 à 52 semaines des patients répondeurs). C’est le candidat d’Abivax qui affiche alors l’efficacité la plus élevée, tant en valeur absolue qu’en donnée corrigée de l’effet placebo. A ce jour, aucune information n’est disponible de la part d’Ose Immuno (ni de Sanofi/Teva ou de Johnson & Johnson/Protagonist) sur la phase de maintenance permettant de positionner dans le panel les candidats respectifs après environ 1 an de traitement post-induction.

Période de maintenance :

Source : Biomed Impact

Il est difficile d’anticiper la prescription d’un médecin qui pourra prioriser la période d’induction à la phase de maintenance (ou inversement), préférer une modalité d’administration à une autre (injection, voie orale). Une chose est certaine et qui fut soulignée par le Dr David Rubin durant le webinaire organisé hier par Abivax : si le choix lui est donné, un patient optera pour un traitement oral par rapport à des injections intra-veineuses plus contraignantes.

Ces données comparatives appellent néanmoins à la plus grande prudence car plusieurs éléments doivent être gardés à l'esprit et peuvent remettre en question la hiérarchie établie sur les seuls bénéfices cliniques décrits :

• Puissance statistique : la taille des cohortes de patients est un facteur clé de la fiabilité des données. Les résultats d’Abivax, Ose, Teva/Sanofi et JNJ/Protagnoist sont en effet issus d’une Phase II alors que les autres données proviennent d’études de Phase III d’enregistrement (nombre de patients par bras > 200). De nombreuses phase III n'ont en effet pas confirmé des données positives dans les essais antérieurs.

• Score d’évaluation de la pathologie : le critère d’évaluation appliqué (et validé par la FDA) est le score Mayo. Il tient compte, le plus objectivement possible, de l’évolution de divers symptômes : fréquence et présence de sang dans les selles, appréciation de la gravité, sévérité des lésions identifiées par voie endoscopique. Un score simplifié (MMS), aujourd'hui reconnu par les agences, ne tient compte que de 3 critères contre 4 qui étaient retenus pour certaines études antérieures (TCMS). Un retraitement des données issues de ces "anciennes" études pourrait modifier la lecture des résultats et faire remonter certaines thérapies dans le classement.

• Effets secondaires : aucune mention n’est faite dans cette comparaison quant aux effets indésirables ni sur leur éventuelle sévérité. Ces éléments sont pourtant déterminants dans l’orientation thérapeutique du patient. Un bénéfice thérapeutique élevé peut être associé à des risques élevés dont il faut mesurer les possibles conséquences pour le patient. Un potentiel commercial pourra donc être affecté en dépit d’une performance thérapeutique en facial plus élevée.

La partie n’est pas perdue mais elle est loin d’être gagnée pour Lusvertikimab dans la rectocolite hémorragique. Cet anticorps trouvera probablement un espace de prescription mais à ce stade, il est délicat de lui attribuer le statut de « game changer ». La voie de l’IL-7R est sans nul doute intéressante. Reste à savoir ce que la phase de maintenance révèlera. Le management a indiqué que le dernier patient avait été vu fin janvier et que les données seront annoncées lors d’un congrès scientifique à venir. Lequel ? Quand ? Un résumé « late breaker » pour la Digestive Disease Week (03 au 06-05) est possible mais il devait être soumis au plus tard le 6-03 ce qui implique que la société aurait disposé des données à date de ce webinaire. En tant que société cotée, elle était dans l’obligation de communiquer a minima toute information pouvant impacter le cours de bourse (Ose Immuno n'a en ce sens pas hésité à annoncer la semaine passée le résultat positif de la phase II Tedopam sans donner aucun détail statistique).

Nous sommes très prudents sur les données à venir car cette partie de l’étude fut réalisée avec la dose 850 mg qui, objectivement, n’a pas donné de bons scores durant la phase d’induction (cf graphe plus haut). Le « mélange » des données 450/850 mg dans les présentations de l’ECCO est par ailleurs assez étonnant. Si ce brassage des données issues des 2 bras permet d’avoir une statistique sur un nombre plus important de patients, nous doutons que cette méthodologie soit reconnue comme recevable par les agences réglementaires. Ces dernières souhaitent en effet disposer de résultats cliniques issus de protocoles clairement définis (dose fixe, durée de traitement, critères d’évaluation, …) et n’acceptent que très rarement des retraitements statistiques pour motiver leurs décisions d’approbation.

La « mode du combo », si chère à une industrie pharmaceutique en manque d'innovation, touche logiquement la sphère des maladies inflammatoires digestives chroniques. Tous les acteurs investiguent les possibles synergies entre des traitements. Les données précliniques présentées à l’ECCO sont en ce sens très prometteuses (Lusvertikimab + anti-IL-12/23). Il reste à confirmer chez l’homme et aller au plus vite dans les développements pour rester dans la course et apporter un futur relais de croissance à Lusvertikimab en monothérapie. Pour sa part, le leader d’opinion invité par Abivax affichait un enthousiasme modéré quant aux combinaisons, mettant en avant qu’elles n’avaient de sens que si elles permettaient une complémentarité de mode d’action et bénéficiaient d'une sécurité indiscutable.

En résumé, le congrès ECCO a apporté quelques réponses mais en pose également de nouvelles. Ce congrès a cristallisé une concurrence importante. La feuille de route d’Ose Immuno nécessite d’être clarifiée rapidement pour donner de la visibilité sur ce programme stratégique. Dans un scenario idéal, la signature d’un deal permettrait de rassurer le marché sur le potentiel de Lusvertikimab. Dans le cas contraire, la situation deviendrait plus délicate.

Sur le plan boursier, comme nous l'avons anticipé (cf notre commentaire du 24-02), le marché n'a pas salué les données complémentaires présentées au congrès ECCO. La publication de Sanofi/Teva, puis de JNJ/Protagonist ont mis une pression logique sur le titre, le cours d'Abivax ayant également été impacté par ces annonces récentes.

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